Farmacología Antirretroviral
De la molécula al paciente — mecanismos, esquemas, toxicidad y falla terapéutica razonados, no memorizados
- 6 Clases farmacológicas
- 3 Casos clínicos
- 3 Tipos de falla TAR
- 10 Preguntas de evaluación
Objetivos de aprendizaje
- Identificar el blanco terapéutico de cada clase antirretroviral dentro del ciclo replicativo del VIH
- Seleccionar esquemas de primera línea según condicionantes clínicos: coinfección VHB, embarazo, tuberculosis, función renal
- Reconocer y diferenciar los tres tipos de falla al TAR (Terapia Antirretroviral) y sus conductas específicas
- Interpretar mutaciones de resistencia clave y diseñar esquemas de rescate razonados
- Explicar la toxicidad de los principales antirretrovirales desde su mecanismo molecular
Glosario de siglas — clases farmacológicas y fármacos
TAR — Terapia Antirretroviral
ARV — Antirretroviral(es)
INTI — Inhibidores Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa
INNTI — Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa
INSTI — Inhibidores de la Transferencia de Cadena de la Integrasa
IP — Inhibidores de Proteasa
CV — Carga Viral
TFG — Tasa de Filtración Glomerular
VHB — Virus de la Hepatitis B
SIRI — Síndrome de Reconstitución Inmune Inflamatoria
Siglas de fármacos
TAF — Tenofovir alafenamida
TDF — Tenofovir disoproxil fumarato
FTC — Emtricitabina
3TC — Lamivudina
ABC — Abacavir
AZT / ZDV — Zidovudina
d4T — Estavudina (en desuso)
ddI — Didanosina (en desuso)
EFV — Efavirenz
RPV — Rilpivirina
DOR — Doravirina
DTG — Dolutegravir
BIC — Bictegravir
RAL — Raltegravir
EVG — Elvitegravir
CAB — Cabotegravir
DRV — Darunavir
ATV — Atazanavir
RTV / r — Ritonavir (potenciador)
COBI — Cobicistat (potenciador)
MVC — Maraviroc
ENF / T-20 — Enfuvirtida
IBA — Ibalizumab
El ciclo viral como mapa terapéutico
Cada paso del ciclo replicativo del VIH es un blanco potencial. Entender el ciclo es entender por qué existen las clases farmacológicas.
Paso 01
Unión y Entrada
gp120 se une a CD4 y al correceptor (CCR5 o CXCR4). gp41 media la fusión de membranas.
Antagonistas CCR5 — MaravirocInhibidores fusión — Enfuvirtida
Paso 02
Transcriptasa Reversa
La Transcriptasa Reversa (TR) convierte el ARN viral en ADN de doble cadena.
INTI — Terminación de cadenaINNTI — Inhibición alostérica
Paso 03
Integración
La integrasa inserta el ADN viral en el genoma del linfocito huésped (provirus).
INSTI — Bloqueo transferencia de cadena
Paso 04
Transcripción y Traducción
El núcleo celular transcribe el provirus. Se producen poliproteínas virales.
Sin blanco terapéutico actual
Paso 05
Ensamblaje y Gemación
Las proteínas virales se ensamblan en la membrana celular. El virión inmaduro gemina.
Sin blanco terapéutico actual
Paso 06
Maduración
La proteasa viral corta las poliproteínas → virión maduro e infeccioso.
IP — Bloqueo del sitio activo de proteasa
Concepto clave — La lógica del TAR combinado
El TAR (Terapia Antirretroviral) actúa en los pasos 1, 2, 3 y 6. La combinación de al menos 3 fármacos de clases diferentes garantiza supresión viral completa y previene la selección de resistencias — ningún virus puede adquirir mutaciones simultáneas que anulen tres mecanismos distintos.
Cuasiespecie viral y barrera genética — los dos conceptos que explican el TAR combinado
Clases farmacológicas
Selecciona cada clase para ver sus fármacos, mecanismo de acción y consideraciones clave.
Mecanismo de clase — INTI (Inhibidores Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa)
Son profármacos que requieren fosforilación intracelular. Una vez activos como trifosfatos, son incorporados por la Transcriptasa Reversa como falsos nucleósidos/nucleótidos — carecen del grupo 3'-OH necesario para elongar la cadena → terminación prematura del ADN viral.
Mecanismo molecular — terminación de cadena
Tenofovir alafenamida
TAF (Tenofovir alafenamida) · Nucleótido · INTI
Primera línea
Anti-VHB
Activación
Profármaco → activación intracelular preferencial
Ventaja vs TDF
90% menos concentración plasmática → menor toxicidad renal y ósea
Limitación
Mayor impacto lipídico que TDF (↑ LDL, ↑ triglicéridos)
Coformulaciones
Biktarvy®, Odefsey®, Symtuza®
Coinfección VIH/VHB — decisión irreversible
El tenofovir alafenamida (TAF) y el tenofovir disoproxil fumarato (TDF) tienen actividad dual contra VIH y VHB. En coinfección, son obligatorios en el esquema. Nunca suspenderlos sin cobertura anti-VHB alterna → riesgo de hepatitis B de rebote potencialmente fatal.
Tenofovir disoproxil fumarato
TDF (Tenofovir disoproxil fumarato) · Nucleótido · INTI
Primera línea
Anti-VHB
Toxicidad renal
Ventaja
Muy estudiado, genérico disponible, bajo costo
Toxicidad principal
Nefrotoxicidad tubular proximal, pérdida ósea
Coformulaciones
Atripla®, Truvada®
Monitoreo
Creatinina, TFG, fósforo, parcial de orina c/6 meses
Emtricitabina / Lamivudina
FTC (Emtricitabina) / 3TC (Lamivudina) · Citidina análoga · INTI
Primera línea
Bien tolerada
La emtricitabina (FTC) y la lamivudina (3TC) son prácticamente intercambiables. Ambas tienen actividad anti-VHB (aunque limitada como monoterapia para VHB). Son las mejor toleradas de la clase — mínima toxicidad mitocondrial. La mutación M184V confiere resistencia a ambas pero paradójicamente reduce el fitness viral.
Abacavir
ABC (Abacavir) · Guanosina análoga · INTI
HLA-B*5701 obligatorio
Sin actividad anti-VHB
Requisito previo
HLA-B*5701 negativo antes de prescribir
Ventaja
No requiere ajuste renal, sin toxicidad renal
Limitación
Sin actividad anti-VHB. Posible ↑ riesgo CV (datos D:A:D)
Coformulaciones
Triumeq® (ABC/3TC/DTG), Kivexa®
⚠ Hipersensibilidad — Contraindicación absoluta de reexposición
La reacción de hipersensibilidad al abacavir es inmunomediada por HLA-B*5701. Si ocurre y se suspende el fármaco, la reexposición puede desencadenar una reacción sistémica grave o fatal. Es una contraindicación permanente e irrevocable.
Zidovudina
AZT / ZDV (Zidovudina) · Timidina análoga · INTI
Uso limitado
Profilaxis neonatal
Prácticamente desplazada de primera línea por toxicidad mitocondrial superior. Sigue siendo el estándar de profilaxis neonatal (2 mg/kg c/6h por 4 semanas). La mutación K65R confiere paradójicamente hipersensibilidad a la zidovudina (AZT) — puede ser útil en esquemas de rescate con K65R presente.
Toxicidad característica
Anemia macrocítica (↓ Hb, ↑ VCM), neutropenia y miopatía por inhibición de pol-γ mitocondrial en precursores eritroides y células musculares. Dosis-dependiente y reversible al suspender.
Mecanismo de clase — INNTI (Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa)
No requieren activación intracelular. Se unen directamente a un bolsillo hidrofóbico de la TI, distante del sitio catalítico (unión no competitiva). Inducen un cambio conformacional que bloquea la actividad de la Transcriptasa Reversa. Barrera genética baja — una sola mutación puede conferir resistencia de alto nivel.
Efavirenz
EFV (Efavirenz) · INNTI 1° generación
Recursos limitados
Embarazo 1°T
Ventaja
Genérico disponible, muy estudiado históricamente
Toxicidad SNC
Sueños vívidos, mareo, insomnio — primeras 2-4 semanas, autolimitado
Toma
Nocturna — para dormir durante los síntomas iniciales
Contraindicación
Primer trimestre — teratogénico en modelos animales
Rilpivirina
RPV (Rilpivirina) · INNTI 2° generación
Excelente tolerabilidad
Restricciones estrictas
Contraindicaciones absolutas de eficacia
CD4 < 200 células/mm³ → mayor tasa de fallaCarga viral > 100,000 copias/mL → mayor tasa de falla
IBP (omeprazol, pantoprazol, etc.) → reducen absorción hasta 40% por ↑ pH gástrico → niveles subterapéuticos
Perfil neuropsiquiátrico limpio, sin los efectos de EFV. Excelente para pacientes con CD4 y carga viral que cumplen criterios. Requiere tomarse con una comida sustancial para aumentar su absorción (la absorción puede reducirse hasta un 40% en ayunas).
Doravirina
DOR (Doravirina) · Pifeltro® · INNTI 2° generación
Sin restricciones de CV ni CD4
Con o sin alimentos
Dosis estándar
100 mg vía oral c/24h · sin restricción de alimentos
Con inductores moderados
100 mg c/12h con rifabutina (no contraindicada, a diferencia de RPV)
Metabolismo
CYP3A4 sustrato — no usar con inductores fuertes
Coformulación
Delstrigo® (DOR/3TC/TDF) — 1 comprimido/día
Ventaja sobre EFV y RPV
No tiene las restricciones de rilpivirina (CD4, CV, inhibidores de bomba de protones) ni la toxicidad neuropsiquiátrica de efavirenz. Alternativa atractiva cuando el efavirenz (EFV) causa efectos en sistema nervioso central y la rilpivirina (RPV) está contraindicada. Sin restricciones de comida — mayor flexibilidad posológica.
Mecanismo de clase — INSTI (Inhibidores de la Transferencia de Cadena de la Integrasa)
Bloquean la transferencia de cadena durante la integración del ADN viral al genoma del huésped. Se unen al sitio activo de la integrasa junto con los iones Mg²⁺ esenciales para la catálisis. El ADN viral queda sin integrar → no puede replicarse. Barrera genética alta — el dolutegravir (DTG) y el bictegravir (BIC) requieren múltiples mutaciones simultáneas para resistencia clínica.
Bictegravir
BIC (Bictegravir) · INSTI 2° generación
Primera línea universal
Barrera genética muy alta
Potenciador
No requiere potenciador farmacocinético — ventaja sobre IP
Interacción crítica
Contraindicado con rifampicina — inducción UGT1A1/CYP3A4 severa, sin dosis compensatoria
Coformulación
Biktarvy® (BIC/TAF/FTC) — 1 comprimido/día
Embarazo
Datos en crecimiento — no es primera opción establecida aún
Creatinina y INSTI — efecto de clase benigno
El bictegravir (BIC) y el dolutegravir (DTG) inhiben el transportador OCT2 (transportador de cationes orgánicos 2) en el túbulo proximal → ↓ secreción tubular de creatinina → creatinina sérica sube 0.1-0.2 mg/dL. No es nefrotoxicidad. La tasa de filtración glomerular real (medida por cistatina C) no cambia. No requiere cambio de esquema.
Dolutegravir
DTG (Dolutegravir) · INSTI 2° generación
Primera línea
Embarazo 2°-3°T
Embarazo 1°T
Señal inicial de defectos del tubo neural relativizada — riesgo absoluto bajo. Desde semana 6: seguro según OMS 2023 y DHHS
Rifampicina
Doblar dosis: DTG 50mg c/12h para compensar inducción de UGT1A1
Interacción metformina
El dolutegravir inhibe el transportador OCT2 → ↑ niveles de metformina → riesgo de acidosis láctica. Ajustar dosis de metformina al iniciar DTG.
Coformulaciones
Triumeq® (DTG/ABC/3TC), Dovato® (DTG/3TC — régimen de 2 fármacos)
Raltegravir
RAL (Raltegravir) · INSTI 1° generación
Embarazo 1°T
Barrera intermedia
El raltegravir (RAL) tiene mayor volumen de datos en embarazo (incluyendo primer trimestre) que el dolutegravir (DTG). Dos tomas diarias. Barrera genética intermedia — menos preferido que DTG o BIC para pacientes naïve fuera del contexto de embarazo temprano o interacciones.
Elvitegravir
EVG (Elvitegravir) · INSTI 1° generación
Desplazado por BIC
Requiere potenciador obligatorio
Disponibilidad
Solo en coformulaciones con cobicistat: Stribild® (EVG/COBI/TDF/FTC) y Genvoya® (EVG/COBI/TAF/FTC)
Metabolismo
CYP3A4 sustrato — requiere boosting con cobicistat para alcanzar niveles adecuados c/24h
Interacciones
Múltiples: hereda las interacciones del cobicistat (CYP3A4, CYP2D6, P-gp, OATP). Ningún inductor fuerte posible.
Estado actual
Prácticamente desplazado por bictegravir: misma coformulación TAF/FTC, sin requerir cobicistat y menos interacciones
Por qué EVG perdió terreno frente a BIC
EVG requiere cobicistat obligatorio → arrastra todas sus interacciones (CYP3A4, CYP2D6, OATP). BIC no necesita potenciador, tiene barrera genética equivalente (muy alta), y está disponible en el mismo backbone TAF/FTC como Biktarvy®.
Cabotegravir
CAB (Cabotegravir) · INSTI acción prolongada
Aprobado 2021 — Cabenuva®
IM c/2 meses
Esquema
Cabotegravir + rilpivirina IM — inducción oral 4 semanas → luego inyecciones c/2 meses
Indicación
Pacientes virológicamente suprimidos como alternativa al TAR diario oral
Metabolismo
UGT1A1 y UGT1A9 — inhibidor de OAT1/OAT3
Ventaja clave
Elimina la necesidad de toma diaria → mejora adherencia en pacientes seleccionados
Candidatos ideales para cabotegravir + rilpivirina IM
Pacientes con CV indetectable estable, sin mutaciones de resistencia a INSTI ni INNTI, sin coinfección VHB activa, y con acceso garantizado a administración c/2 meses. No recomendado en embarazo. Las restricciones de rilpivirina (IBP, inductores) aplican también al componente inyectable.
Mecanismo de clase — IP (Inhibidores de Proteasa)
Bloquean el sitio activo de la proteasa viral — la enzima que corta las poliproteínas Gag y Gag-Pol en proteínas estructurales y enzimas funcionales. Sin este corte, se producen viriones inmaduros, morfológicamente aberrantes y no infecciosos.
Darunavir / Ritonavir
DRV (Darunavir) / r (Ritonavir) o DRV/COBI (Cobicistat) · IP
IP de elección
Rescate / Embarazo
Potenciador
Ritonavir 100mg o cobicistat 150mg — inhiben CYP3A4 → ↑ niveles de DRV
Rol actual
Esquemas de rescate, embarazo (datos sólidos), resistencia a INSTI
Interacciones
Inhibición potente de CYP3A4 → múltiples interacciones. Estatinas: preferir rosuvastatina o pitavastatina.
Toxicidad de clase
Dislipidemia, resistencia insulínica, lipodistrofia (lipohipertrofia visceral)
Ritonavir y cobicistat — potenciadores farmacocinéticos, no antirretrovirales
A las dosis usadas como potenciadores, el ritonavir (RTV) y el cobicistat (COBI) NO tienen actividad antirretroviral clínicamente relevante. Su único rol es inhibir el metabolismo del IP principal para mantener niveles plasmáticos terapéuticos.
Atazanavir
ATV (Atazanavir) · Reyataz® · Evotaz® (con Cobicistat) · IP
IP de segunda elección
Hiperbilirubinemia benigna
Dosis con booster
ATV 300mg + RTV 100mg c/24h, o ATV/COBI 300/150mg c/24h (Evotaz®)
Absorción
Requiere pH ácido — mismas restricciones que rilpivirina con IBP y antiácidos
Inhibición enzimática
CYP3A4, UGT1A1 (→ hiperbilirubinemia) y CYP2C8 (débil)
Toxicidad renal
Nefrolitiasis e nefritis intersticial — cristalización en orina. Riesgo crece con duración de uso.
Hiperbilirubinemia — ¿toxicidad o ventaja?
El atazanavir inhibe UGT1A1 → ↑ bilirrubina indirecta. Aunque puede causar ictericia cosméticamente molesta, la bilirrubina funciona como antioxidante endógeno. Esto podría explicar por qué el atazanavir —a diferencia de otros IP— no parece aumentar el riesgo cardiovascular. Dato: si el paciente toma atazanavir y tiene bilirrubina elevada, es predecible y benigno si es a expensas de la fracción indirecta.
Maraviroc
MVC (Maraviroc) · Antagonista CCR5
Requiere test de tropismo
Uso de rescate
El maraviroc (MVC) bloquea el correceptor CCR5 en la célula huésped — no actúa sobre el virus directamente. Requiere test de tropismo previo: si el virus usa CXCR4 (tropismo X4 o dual/mixto), maraviroc es ineficaz. Indicado principalmente en esquemas de rescate con virus con tropismo R5 confirmado.
Perla clínica — No solicitar tropismo rutinariamente
El test de tropismo se solicita SOLO cuando se considera usar maraviroc. Solicitarlo en un paciente de primera línea sin esta indicación es un error de razonamiento clínico.
Enfuvirtida
T-20 / ENF (Enfuvirtida) · Inhibidor de fusión
Prácticamente en desuso
La enfuvirtida (T-20) es un péptido sintético que se une al dominio HR1 de gp41 e impide el cambio conformacional necesario para la fusión de membranas. Es inyectable subcutáneo dos veces al día. Reacción local en sitio de inyección (nódulos, eritema, dolor) en prácticamente el 100% de los pacientes. Su dificultad de administración lo ha desplazado casi completamente.
Ibalizumab
IBA (Ibalizumab) · Trogarzo® · Inhibidor post-unión
Solo para multirresistentes
IV c/2 semanas
Mecanismo
Anticuerpo monoclonal humanizado que se une al dominio 2 del CD4 → bloquea fusión sin impedir función inmune del CD4
Dosis
Carga: 2,000 mg IV · Mantenimiento: 800 mg IV c/2 semanas. Si dosis retrasada ≥3 días → reiniciar dosis de carga.
Administración
Diluir en 250 mL NaCl 0.9%. Carga: mínimo 30 min IV. Observar 1h post-primera dosis.
Interacciones
Sin interacciones farmacológicas significativas — ventaja única de esta clase
Indicación restringida a VIH multirresistente
Ibalizumab se reserva para pacientes que han fallado múltiples esquemas con resistencia documentada a otras clases. Debe usarse siempre en combinación con otros antirretrovirales activos para prevenir emergencia de resistencia. La logística IV c/2 semanas requiere coordinación con infusión clínica.
Objetivos del TAR y cuándo iniciarlo
Objetivos terapéuticos
①Supresión virológica: CV <50 copias/mL — meta primaria. Sin replicación, sin selección de resistencias.
②Restauración inmune: CD4 >500 cél/mm³ — reduce riesgo de infecciones oportunistas y mortalidad.
③Calidad de vida: Reducir carga de pastillas, minimizar toxicidad y efectos a largo plazo.
④Prevención: CV indetectable = intransmisible (U=U). Ver abajo.
¿Cuándo iniciar? — Tratar a todos
Las guías DHHS 2025 y OMS 2021 recomiendan iniciar TAR en todos los pacientes con VIH, independientemente del CD4. La evidencia del estudio START (2015) demostró que iniciar con CD4 >500 reduce morbimortalidad comparado con esperar a CD4 <350.
Urgente (dentro de 2 semanas): CD4 <200 o infección oportunista activa
Con IO activa grave: PCP, meningitis criptocócica — ver timing específico
Cualquier CD4: Iniciar pronto. La única excepción es organizar el esquema y descartar interacciones.
U=U — Indetectable = Intransmisible
Los estudios PARTNER, PARTNER 2 y Opposites Attract demostraron cero transmisiones sexuales del VIH en parejas serodiscordantes cuando el paciente con VIH mantenía CV indetectable de forma sostenida.
U=U es simultáneamente un objetivo clínico y un mensaje de salud pública: alcanzar y mantener CV <50 copias/mL protege al paciente y elimina el riesgo de transmisión sexual.
Esto no aplica a transmisión por compartir agujas ni a transmisión vertical — para estas, el TAR reduce pero no elimina completamente el riesgo.
Timing con IO activa — detalle crítico
PCP: Iniciar TAR dentro de las 2 semanas de tratar la PCP — reduce mortalidad
Meningitis criptocócica: Diferir TAR 4–6 semanas después de estabilizar — inicio precoz aumenta mortalidad por SIRI
Tuberculosis: Iniciar TAR dentro de 2–8 semanas (si CD4 <50: dentro de 2 semanas; si CD4 >50: puede diferirse hasta 8 semanas)
Regla general: Cuanto más bajo el CD4, más urgente el inicio — excepto meningitis criptocócica
Esquemas de primera línea
La estructura es siempre: 2 INTI (backbone) + 1 tercer agente. La elección de cada componente depende de condicionantes clínicos específicos.
| Coformulación | Composición | Dosis | Primera línea | Condición óptima |
|---|---|---|---|---|
| Biktarvy® | BIC/TAF/FTC | 1 comp/día | ✓ Universal | Paciente naïve sin comorbilidades especiales |
| Triumeq® | DTG/ABC/3TC | 1 comp/día | ✓ | HLA-B*5701 negativo, sin VHB, sin alto riesgo CV |
| Dovato® | DTG/3TC | 1 comp/día | ✓ Régimen 2 fármacos | CV <500,000, sin VHB, sin resistencia a 3TC |
| Odefsey® | RPV/TAF/FTC | 1 comp/día | ⚠ Condicional | CD4 >200, CV <100,000, sin IBP |
| Symtuza® | DRV/COBI/TAF/FTC | 1 comp/día | ⚠ Rescate/Embarazo | Resistencia, embarazo tardío, falla a INSTI |
| Atripla® | EFV/TDF/FTC | 1 comp/día | ✗ En desuso | Recursos muy limitados (países de bajos ingresos) |
Barrera genética — ¿por qué importa tanto?
| Fármaco | Clase | Mutaciones para resistencia | Barrera |
|---|---|---|---|
| Efavirenz | INNTI | 1 mutación (K103N basta) | Baja |
| Rilpivirina | INNTI | 1-2 mutaciones | Baja-intermedia |
| Raltegravir | INSTI | 2-3 mutaciones | Intermedia |
| Darunavir/r | IP | 3+ mutaciones acumuladas | Alta |
| Dolutegravir | INSTI | 4+ mutaciones simultáneas | Muy alta |
| Bictegravir | INSTI | 4+ mutaciones simultáneas | Muy alta |
Situaciones especiales que modifican el esquema
| Situación | Impacto en backbone (INTI) | Impacto en tercer agente |
|---|---|---|
| Coinfección VHB | TAF/FTC o TDF/FTC obligatorio | Sin restricción — preferir INSTI |
| Embarazo 1°T | TDF/FTC por datos obstétricos | RAL preferido; DTG con precaución |
| Embarazo 2°-3°T | TDF/FTC | DTG seguro; DRV/r alternativa |
| Tuberculosis + rifampicina | Sin restricción | DTG 50mg c/12h. BIC contraindicado. EFV aceptable. |
| Insuficiencia renal (TFG <30) | ABC/3TC o TAF/FTC (TAF ajusta mejor que TDF) | Sin restricción mayor |
| CD4 <200 o CV >100,000 | Sin restricción | RPV contraindicada |
| Uso de IBP crónico | Sin restricción | RPV contraindicada |
| Diabetes en metformina | Sin restricción | DTG requiere ajuste de metformina (inhibición OCT2) |
Cambio de esquema en paciente virológicamente suprimido (switch)
Un paciente con CV indetectable sostenida puede cambiar de esquema sin perder la supresión virológica si el cambio se planea correctamente. Esto ocurre con frecuencia en la práctica clínica.
Razones válidas para un switch
Toxicidad del esquema actual (nefrotoxicidad por TDF, efectos SNC por EFV)
Simplificación de carga de pastillas (de 3 pastillas a 1 comprimido)
Interacción farmacológica nueva que no puede manejarse de otro modo
Embarazo o planificación de embarazo (ajustar según trimestre)
Preferencia del paciente (posología, tamaño de pastilla, restricciones de alimentos)
Condiciones para un switch seguro
CV indetectable documentada y sostenida (idealmente >6 meses)
Sin mutaciones de resistencia al nuevo esquema — revisar historial de genotipos
Sin coinfección VHB activa si el nuevo esquema no incluye TAF/TDF
No cambiar durante una infección aguda o cuando la adherencia es incierta
Regímenes de 2 fármacos — nueva frontera
Dovato® (dolutegravir 50mg + lamivudina 3TC 300mg) es la primera opción aprobada de régimen de 2 fármacos para pacientes suprimidos o como inicio de tratamiento.
Ventaja: Elimina tenofovir → menor toxicidad renal y ósea, menos interacciones.
Contraindicaciones absolutas: CV >500,000, coinfección VHB activa, mutación M184V/I conocida o resistencia a 3TC.
Switch a Biktarvy® — el más frecuente en la práctica
Biktarvy® (BIC/TAF/FTC) es actualmente el destino más común del switch por toxicidad o simplificación. Pasar de cualquier esquema virológicamente suprimido a Biktarvy® es seguro si no hay mutaciones de resistencia a BIC, TAF o FTC en el historial. La transición puede hacerse de un día para otro (no requiere período de superposición).
Casos clínicos resueltos
Tres escenarios de complejidad progresiva. Expande cada caso para ver la viñeta, el razonamiento y el esquema final.
CASO 01
Debut con VIH y coinfección VHB activa — Hombre 32 años
▶
Hombre de 32 años. Un mes con fiebre intermitente, pérdida de 6 kg y candidiasis oral que no cede a nistatina. Diagnóstico de VIH confirmado. Sin tratamiento previo.
CD4
187 cél/mm³
Carga Viral
85,000 cop/mL
HBsAg
Positivo
HLA-B*5701
Negativo
Tropismo
CCR5
Creatinina
Normal
¿Por qué el HBsAg positivo es el condicionante más importante?
Obliga a incluir TAF o TDF en el backbone. Suspender estos fármacos sin cobertura anti-VHB alterna puede desencadenar hepatitis B de rebote severa, potencialmente fulminante. Es una decisión irreversible: una vez elegido el backbone por coinfección VHB, no puede cambiarse sin planificar la cobertura.
¿Para qué sirvió el HLA-B*5701 negativo aquí?
Como dato de descarte. Confirma que abacavir sería seguro inmunológicamente, pero no cambia la decisión — el backbone es TAF/FTC de todas formas por el VHB. El HLA-B*5701 es relevante cuando ABC está en consideración real.
ESQUEMA FINAL
────────────────────────────────
Biktarvy® (BIC 50mg / TAF 25mg / FTC 200mg)
1 comprimido vía oral cada 24 horas con alimentos
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Meta: CV < 50 copias/mL a las 48 semanas
────────────────────────────────
Biktarvy® (BIC 50mg / TAF 25mg / FTC 200mg)
1 comprimido vía oral cada 24 horas con alimentos
────────────────────────────────
Meta: CV < 50 copias/mL a las 48 semanas
CASO 02
VIH de diagnóstico prenatal — Mujer 28 años, 10 semanas de gestación
▶
Mujer de 28 años, 10 semanas de embarazo. VIH detectado en tamizaje prenatal. Sin síntomas previos. Sin tratamiento anterior.
CD4
520 cél/mm³
Carga Viral
42,000 cop/mL
HBsAg
Negativo
Anti-HBs
Negativo
HLA-B*5701
Negativo
Semanas
10 sem
¿Por qué el Anti-HBs negativo importa si el HBsAg es negativo?
Significa que la paciente nunca tuvo VHB y no está inmunizada. Conducta: vacunación anti-VHB (esquema 0-1-6 meses). Segura en embarazo. Urgente porque con VIH e inmunosupresión relativa, el riesgo de progresión si adquiere VHB es mayor.
DTG a 10 semanas — ¿es seguro?
Sí. La señal de riesgo de defectos del tubo neural del estudio de Botswana (2018) se refería a exposición al momento de la concepción hasta semana 6 (período de cierre del tubo neural). Con 10 semanas, el tubo neural ya cerró. OMS 2023 y DHHS avalan DTG desde la semana 6.
Conducta en el parto y con el recién nacido
Vía del parto: Si CV <50 copias/mL → vaginal sin riesgo adicional. Si CV ≥1,000 → cesárea electiva a las 38 semanas.
Lactancia: Contraindicada en contextos donde fórmula sea segura, accesible y sostenible.
Profilaxis neonatal: AZT 2mg/kg c/6h por 4 semanas. Si la madre llegó al parto con CV detectable → profilaxis triple neonatal.
Tamizaje neonatal: PCR-ADN VIH al nacer, 4-6 semanas y 4-6 semanas post-profilaxis. No serología (anticuerpos maternos persisten hasta 18 meses → falsos positivos).
Lactancia: Contraindicada en contextos donde fórmula sea segura, accesible y sostenible.
Profilaxis neonatal: AZT 2mg/kg c/6h por 4 semanas. Si la madre llegó al parto con CV detectable → profilaxis triple neonatal.
Tamizaje neonatal: PCR-ADN VIH al nacer, 4-6 semanas y 4-6 semanas post-profilaxis. No serología (anticuerpos maternos persisten hasta 18 meses → falsos positivos).
ESQUEMA FINAL
────────────────────────────────
TDF/FTC + Dolutegravir 50mg
(o RAL 400mg c/12h si preferencia por 1°T)
────────────────────────────────
Meta: CV indetectable antes del parto
Transmisión vertical con TAR óptimo: <1%
────────────────────────────────
TDF/FTC + Dolutegravir 50mg
(o RAL 400mg c/12h si preferencia por 1°T)
────────────────────────────────
Meta: CV indetectable antes del parto
Transmisión vertical con TAR óptimo: <1%
CASO 03
Falla virológica con toxicidad acumulada — Hombre 41 años, 4 años en TAR
▶
Hombre de 41 años. 4 años en TAR con EFV/TDF/FTC. Carga viral ascendente en últimas tres mediciones. Refiere olvidos de fin de semana y 2 meses sin retirar medicamentos el año pasado.
CD4 actual
310 cél/mm³
CV actual
8,400 cop/mL
CV hace 12m
2,100 cop/mL
CV hace 6m
4,900 cop/mL
Creatinina
1.4 mg/dL ↑
Hemoglobina
10.8 g/dL
¿Por qué NO suspender el TAR antes del genotipo?
Con el esquema activo, los mutantes resistentes predominan en la cuasiespecie viral (presión selectiva). Al suspender el TAR, el virus silvestre — más apto replicativamente — recupera predominio y las mutantes resistentes quedan como minoría no detectable. El genotipo resultará falsamente sensible. Debe hacerse con el esquema activo.
Creatinina 1.4 — ¿qué fármaco y qué evaluar?
TDF. Nefrotoxicidad tubular proximal por acumulación en túbulo proximal e inhibición de pol-γ mitocondrial. Evaluar: tasa de filtración glomerular, fósforo sérico, parcial de orina (glucosuria con glucemia normal, proteinuria tubular). Si se confirma toxicidad → cambiar a TAF.
Genotipo: K65R + M184V — implicaciones para el rescate
K65R: Seleccionada por TDF. Confiere resistencia a TDF, TAF, ABC. Paradójicamente hipersensibiliza a AZT.
M184V: Seleccionada por FTC. Confiere resistencia a FTC/3TC. Paradójicamente reduce el fitness viral y resensibiliza a TDF. Algunos expertos mantienen FTC/3TC en el rescate para perpetuar esa desventaja replicativa del virus.
Con estas mutaciones + nefrotoxicidad por TDF, el backbone de rescate más razonable es AZT/3TC.
M184V: Seleccionada por FTC. Confiere resistencia a FTC/3TC. Paradójicamente reduce el fitness viral y resensibiliza a TDF. Algunos expertos mantienen FTC/3TC en el rescate para perpetuar esa desventaja replicativa del virus.
Con estas mutaciones + nefrotoxicidad por TDF, el backbone de rescate más razonable es AZT/3TC.
ESQUEMA DE RESCATE
────────────────────────────────
AZT 300mg / 3TC 150mg c/12h
+ Dolutegravir 50mg c/24h
────────────────────────────────
Siempre con genotipo completo en mano
y consulta en Stanford HIVdb
────────────────────────────────
AZT 300mg / 3TC 150mg c/12h
+ Dolutegravir 50mg c/24h
────────────────────────────────
Siempre con genotipo completo en mano
y consulta en Stanford HIVdb
Tipos de falla al TAR (Terapia Antirretroviral)
La falla al TAR tiene tres expresiones distintas que deben identificarse y manejarse de forma diferente. Pueden ocurrir juntas o por separado.
Tipo 1 — Falla Virológica
Tipo 2 — Falla Inmunológica
Tipo 3 — Falla Clínica
Respuesta discordante — el patrón más confuso
| Patrón | CV | CD4 | Interpretación | Conducta |
|---|---|---|---|---|
| Respuesta óptima | Indetectable | Sube >100/año | TAR efectivo, buena reconstitución | Continuar, monitoreo anual |
| Discordante tipo 1 | Indetectable | No sube o baja | Falla inmunológica — buscar causas | No cambiar TAR. Tratar causa. Profilaxis si CD4 <200 |
| Discordante tipo 2 | Detectable | Sube | Falla virológica con respuesta inmune aún presente | Genotipo. Cambiar esquema. La ventana es corta antes de perder CD4 |
| Falla completa | Detectable | Baja | Falla virológica e inmunológica | Urgente: genotipo + cambio de esquema + profilaxis infecciones oportunistas |
Síndrome de Reconstitución Inmune Inflamatoria (SIRI)
Concepto clave — No confundir con falla
El Síndrome de Reconstitución Inmune Inflamatoria (SIRI) es una respuesta inflamatoria paradójica que ocurre al recuperar la inmunidad con el TAR. El sistema inmune reactiva respuestas contra patógenos que estaban subclínicos. Ocurre típicamente en las primeras 4-12 semanas de TAR, especialmente cuando el CD4 basal era muy bajo. No implica falla del esquema. El tratamiento es antiinflamatorio (glucocorticoides en casos moderados-severos), no cambiar el TAR.
Abordaje por pasos ante falla virológica
1
Sospechar falla virológica
CV ≥ 200 copias en 2 mediciones consecutivas. Confirmar con segunda medición antes de actuar.
2
Evaluar adherencia primero
Preguntar directamente y sin juicio. La no-adherencia es la causa más frecuente de falla virológica. Optimizar antes de asumir resistencia.
3
Solicitar genotipo — con esquema activo
Nunca suspender el TAR antes. Las mutaciones deben estar bajo presión selectiva para ser detectables.
4
Interpretar genotipo con base de datos
Stanford HIVdb o equivalente. Identificar mutaciones, sus efectos y la sensibilidad residual de cada fármaco.
5
Diseñar esquema de rescate
Mínimo 2 fármacos totalmente activos según genotipo + al menos 1 clase nueva. Preferir fármacos de alta barrera genética para el tercer agente.
Toxicidad clínica por clase
No memorizar listas — entender el mecanismo. Quien entiende por qué TDF daña el túbulo proximal nunca olvida monitorear la creatinina.
Mecanismo unificador de toxicidad INTI — Inhibición de pol-γ mitocondrial
Los INTI, además de inhibir la Transcriptasa Reversa viral, inhiben en distintos grados la ADN polimerasa gamma mitocondrial (pol-γ) — la enzima que replica el ADN mitocondrial en células humanas. Resultado: disfunción mitocondrial en tejidos de alta demanda energética.Gradiente de toxicidad mitocondrial: estavudina (d4T) > didanosina (ddI) > zidovudina (AZT) > tenofovir disoproxil (TDF) > abacavir (ABC) > lamivudina (3TC) ≈ emtricitabina (FTC) — los dos primeros prácticamente abandonados
Gradiente de toxicidad mitocondrial — INTI
Toxicidad alta (en desuso)
Toxicidad moderada
Toxicidad baja
Manifestaciones por organo: musculo (miopatia — AZT) · rinon/hueso (sindrome de Fanconi — TDF) · medula osea (anemia macrocitica — AZT) · higado (esteatosis — d4T) · nervio periferico (neuropatia — d4T, ddI)
AZT — Zidovudina
Toxicidad hematológica y muscular
- Anemia macrocítica: inhibición de pol-γ en eritroblastos → ↓ Hb, ↑ VCM, ↓ reticulocitos
- Neutropenia: mismo mecanismo en serie blanca
- Miopatía: disfunción mitocondrial muscular — debilidad proximal, ↑ CPK
- Lipoatrofia: facial y periférica — disfunción mitocondrial en adipocitos
TDF — Tenofovir disoproxil fumarato
Toxicidad renal y ósea
- Nefrotoxicidad tubular: acumulación en túbulo proximal → disfunción mitocondrial → síndrome de Fanconi (fosfaturia, glucosuria sin hiperglucemia, aminoaciduria, acidosis tubular tipo 2)
- ↓ Tasa de filtración glomerular: efecto hemodinámico
- Pérdida ósea: fosfaturia crónica → hipofosfatemia → desmineralización → osteopenia/osteoporosis
TAF — Tenofovir alafenamida
Perfil diferente al TDF
- Menor toxicidad renal y ósea que TDF — 90% menos concentración plasmática
- Mayor impacto lipídico: ↑ LDL y triglicéridos — relevante en pacientes con riesgo cardiovascular
- No elimina la toxicidad — la transforma. TAF no es inocuo.
ABC — Abacavir
Hipersensibilidad y riesgo cardiovascular
- Hipersensibilidad HLA-B*5701: fiebre, rash, síntomas GI y respiratorios — semanas 1-6. Fatal en reexposición.
- Riesgo cardiovascular: posible efecto proinflamatorio — evitar en pacientes con riesgo CV elevado (datos D:A:D)
EFV — Efavirenz
Toxicidad neuropsiquiátrica
- SNC: sueños vívidos, pesadillas, mareo, insomnio — primeras 2-4 semanas, generalmente autolimitado
- Depresión / psicosis: menos frecuente, requiere cambio de esquema
- Dislipidemia: ↑ LDL, ↓ HDL
- Toma nocturna para minimizar impacto de síntomas del sistema nervioso central
DTG / BIC — INSTI de alta barrera
Perfil favorable pero no neutro
- Aumento de peso: ganancia ponderal significativa — mayor en mujeres y personas de raza negra. Mecanismo no completamente aclarado.
- ↑ Creatinina sérica: inhibición OCT2 → ↓ secreción tubular de creatinina. NO es nefrotoxicidad. Tasa de filtración glomerular por cistatina C permanece normal.
- DTG + metformina: inhibición OCT2 → ↑ niveles de metformina → riesgo acidosis láctica
- Síntomas neuropsiquiátricos leves: insomnio, cefalea — menos frecuentes que EFV
IP (DRV/r, DRV/COBI)
Toxicidad metabólica de clase
- Dislipidemia: ↑↑ triglicéridos, ↑ LDL — inhibición SREBP-1 y lipasas
- Resistencia a insulina / diabetes: inhibición GLUT-4
- Lipohipertrofia visceral: acumulación central, joroba de búfalo
- Hepatotoxicidad: mayor riesgo en coinfección con virus de hepatitis C
- Interacciones: inhibición CYP3A4 — con cobicistat/ritonavir usar estatinas metabolizadas por CYP2C9 (rosuvastatina, pitavastatina)
Mapa rápido: síntoma → fármaco
→
Anemia macrocítica
AZT
→
Nefrotoxicidad tubular
TDF
→
Hipersensibilidad fatal en reexposición
ABC — sin HLA-B*5701 previo
→
Sueños vívidos / psicosis
EFV
→
Falla con omeprazol
RPV
→
Aumento de peso significativo
INSTI (DTG, BIC)
→
Creatinina falsa (TFG real normal)
DTG / BIC — inhibición OCT2
→
Hipertrigliceridemia severa
IP (especialmente RTV, LPV)
→
Metformina + acidosis láctica
DTG (inhibición OCT2)
→
Lipoatrofia facial/periférica
AZT (d4T — en desuso)
→
Lipohipertrofia visceral
IP
→
Osteoporosis / pérdida ósea
TDF (fosfaturia crónica)
Mutaciones de resistencia clave
Las mutaciones más clínicamente relevantes que deben reconocerse en un genotipo de resistencia.
Mapa interactivo — filtrar por clase
Resistencia alta
Parcial / intermedia
Sensible / beneficio
Sin efecto
M184V
Seleccionada por: FTC / 3TC
FTC / 3TCResistencia alta
ABCResistencia
TDFResensibiliza (paradójico)
AZTResensibiliza (paradójico)
Fitness viral↓ Reducido
Puede mantenerse deliberadamente en esquemas de rescate para perpetuar el fitness viral reducido del virus resistente.
K65R
Seleccionada por: TDF
TDF / TAFResistencia alta
ABCResistencia
ddIResistencia
AZTHipersensibiliza (paradójico)
FTC / 3TCEfecto variable
K103N
Seleccionada por: EFV / NVP
EFVResistencia alta
NVPResistencia alta
RPVResistencia parcial
INTI / INSTI / IPSin efecto
Una sola mutación basta para conferir resistencia de alto nivel a EFV — ejemplo clásico de barrera genética baja.
Q148H/R/K
Seleccionada por: RAL / EVG
RALResistencia alta
EVGResistencia alta
DTGResistencia parcial (requiere mutaciones adicionales)
BICResistencia parcial
Ilustra por qué DTG y BIC pueden rescatar fracasos a RAL — la barrera genética mayor requiere mutaciones adicionales para resistencia completa.
T215Y/F
Seleccionada por: zidovudina (AZT), estavudina (d4T) — análogos de timidina
AZTResistencia alta
d4TResistencia alta
TDFReducción parcial de actividad
ABC / ddIReducción parcial
FTC / 3TCSin efecto
Mecanismo distinto — fosforólisis, no discriminación
A diferencia de M184V y K65R (discriminación: la TI reconoce y evita incorporar el INTI), las TAMs operan por eliminación fosforolítica: la TI ya incorporó el INTI a la cadena, pero luego lo expulsa mediante una reacción de pirofosfatólisis. Este mecanismo explica por qué las TAMs confieren resistencia amplia a múltiples INTI y son difíciles de superar.
Monitoreo integrado
Lo que se solicita en cada control y por qué — no como lista mecánica sino como razonamiento clínico.
Carga Viral
Mes 1 → 3 → 6 → anual
Confirmar supresión virológica. Meta: <50 copias/mL. Si detectable al mes 6 → investigar adherencia y resistencia.
CD4
Basal → anual (si CV indetect. y CD4 >200)
Seguimiento inmunológico. Guía profilaxis de infecciones oportunistas. Si CD4 <200 → profilaxis contra PCP y toxoplasmosis.
Creatinina + TFG
c/6 meses
Toxicidad renal de TDF. Diferenciar de elevación benigna por DTG/BIC (inhibición OCT2). Si TFG baja progresivamente → evaluar cambio a TAF.
Fósforo sérico
c/6 meses (si en TDF)
Detección temprana de síndrome de Fanconi. Fosfaturia → hipofosfatemia → pérdida ósea.
Parcial de orina
c/6 meses (si en TDF)
Glucosuria sin hiperglucemia + proteinuria tubular = síndrome de Fanconi por TDF.
Transaminasas
c/6 meses
Hepatotoxicidad por TAR (especialmente IP, nevirapina). Mayor vigilancia en coinfección con virus de hepatitis C o VHB.
Perfil lipídico
Anual
Dislipidemia por IP, EFV, TAF. Selección de estatina según inhibición CYP3A4 del esquema.
Glicemia en ayunas
Anual
Resistencia a insulina / diabetes por IP (inhibición GLUT-4).
Hemograma
c/6 meses (si AZT)
Anemia macrocítica y neutropenia por AZT. En ausencia de AZT: vigilancia de citopenias propias del VIH.
Peso e IMC
Cada control
Ganancia ponderal significativa asociada a INSTI, especialmente en mujeres. Intervención temprana.
Densitometría ósea (DEXA)
Basal en riesgo, luego c/2 años
Pacientes en TDF, mayores de 50 años, mujeres posmenopáusicas o con factores de riesgo de osteoporosis.
Evaluación cardiovascular
Anual (Framingham u equivalente)
VIH per se es factor de riesgo CV independiente. Sumar riesgo por dislipidemia de IP, ABC.
Preguntas tipo examen
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Farmacocinética clínica de los antirretrovirales
Entender la farmacocinética (FK) de los ARV permite anticipar interacciones, optimizar la toma y razonar sobre la adherencia. Los ARV son un ejemplo privilegiado de FK aplicada a decisiones clínicas cotidianas.
Cmax — Concentración máxima
Pico sérico alcanzado tras cada dosis. Relevante para toxicidad dependiente de concentración (ej. EFV: la Cmax alta con comidas aumenta los efectos en SNC → tomar en ayunas).
Ctrough / Cmin — Concentración valle
Concentración justo antes de la siguiente dosis. Debe mantenerse por encima de la CME (Concentración Mínima Efectiva). La Ctrough baja por dosis omitidas es el mecanismo de resistencia por no adherencia.
Vida media (t½)
Tiempo para que la concentración se reduzca a la mitad. Determina la frecuencia de dosificación. Los ARV de vida media larga (DTG: ~14h, BIC: ~17h) permiten la dosificación c/24h con margen ante dosis tardías.
Biodisponibilidad oral
Fracción de la dosis que llega a la circulación sistémica. RPV: biodisponibilidad baja en ayunas (se reduce ~40%) → tomar con comida. BIC y DTG: buena biodisponibilidad, menos dependiente de alimentos.
Actividad intracelular — los INTI
Los INTI actúan como trifosfatos intracelulares. Su concentración plasmática es irrelevante — lo que importa es la concentración intracelular del trifosfato activo. Esto explica por qué algunos INTI como FTC tienen vida media intracelular larga (≥39h) aunque la plasmática sea corta.
Estado estacionario (steady state)
Concentración estable alcanzada tras 4–5 vidas medias de dosificación constante. Los primeros días de TAR los niveles son subóptimos. Los inductores enzimáticos tardan semanas en alcanzar su efecto máximo sobre los niveles del ARV co-administrado.
Propiedades FK clave por clase — implicaciones clínicas directas
| Fármaco | Vida media aprox. | Con/sin alimentos | Eliminación principal | Implicación clínica |
|---|---|---|---|---|
| INTI | ||||
| TAF (Tenofovir alafenamida) | ~0.5h plasmática / >150h intracelular | Indiferente (con comida ↑ absorción ligeramente) | Intracelular → metabolito activo; excreción renal | Vida media intracelular larga justifica dosificación c/24h pese a t½ plasmático corto |
| FTC (Emtricitabina) | ~10h plasmática / ~39h intracelular | Indiferente | Renal (ajustar si CrCl <50 salvo coformulación) | La semivida intracelular prolongada es la base del PrEP "on-demand" (2-1-1) |
| AZT (Zidovudina) | ~1.1h plasmática / ~3h intracelular | Indiferente (con comida retrasa absorción levemente) | Glucuronidación hepática | t½ intracelular corto: dosificación c/12h obligatoria. Mayor mielotoxicidad |
| INNTI | ||||
| EFV (Efavirenz) | 40–55h | Ayunas (comida ↑ Cmax → más toxicidad SNC) | CYP3A4/CYP2B6; autoinductor | t½ largo: dosis olvidadas menos críticas; autoinducción reduce sus propios niveles con el tiempo |
| RPV (Rilpivirina) | ~45h | Comida sustancial obligatoria (↑ absorción) | CYP3A4 | pH dependiente: IBP contraindica su uso. t½ largo permite dosificación c/24h |
| DOR (Doravirina) | ~15h | Indiferente | CYP3A4 | t½ más corto que EFV/RPV: con inductores moderados dosificar c/12h |
| INSTI | ||||
| DTG (Dolutegravir) | ~14h | Indiferente (con comida grasa ↑ ligeramente) | UGT1A1 (principal) + CYP3A4 (menor) | t½ largo + alta barrera genética: el más robusto ante adherencia imperfecta |
| BIC (Bictegravir) | ~17h | Indiferente | UGT1A1 + CYP3A4 | t½ más largo de los INSTI: máxima tolerancia a dosis tardías |
| RAL (Raltegravir) | ~9h | Indiferente | UGT1A1 | t½ más corto → dosificación c/12h (400mg) o formulación HD c/24h (600mg×2) |
| IP | ||||
| DRV (Darunavir) | ~15h (potenciado) | Con comida (↑ absorción ~30%) | CYP3A4 (sustrato e inhibidor) | Sin potenciador: t½ muy corto, niveles subterapéuticos. RTV/COBI elevan los niveles y prolongan la semivida efectiva |
El potenciador farmacocinético — por qué existe y cómo funciona
Los IP tienen una biodisponibilidad intrínsecamente baja porque son sustratos de CYP3A4 y de la glicoproteína-P (P-gp) intestinal. Sin intervención, sus concentraciones plasmáticas son insuficientes para la dosificación c/24h.
Los potenciadores ritonavir (RTV) y cobicistat (COBI) inhiben CYP3A4 e incrementan los niveles del IP co-administrado en un factor 10–100×. Esto permite dosificación c/24h, reduce el número de pastillas y amplía el margen terapéutico.
Ritonavir (RTV) — el original
Desarrollado como IP pero abandonado a dosis terapéuticas por toxicidad GI severa. A 100mg/día es un potenciador puro. Inhibe CYP3A4, CYP2D6; induce CYP2C9, CYP1A2. Interacciones más complejas que COBI.
Cobicistat (COBI) — diseñado para potenciar
Inhibidor selectivo de CYP3A4, sin actividad antirretroviral ni inductora. Inhibe además CYP2D6, P-gp, BCRP, OATP1B1/3. No es intercambiable con RTV en dosis altas (embarazo, DRV c/12h) — niveles insuficientes.
Perla FK — Por qué los INSTI no necesitan potenciador
DTG y BIC son metabolizados principalmente por UGT1A1 (glucuronidación), no por CYP3A4. La glucuronidación es una vía metabólica de alta capacidad, menos sujeta a saturación e inducción. Por eso estos fármacos alcanzan concentraciones plasmáticas adecuadas c/24h sin potenciador. EVG sí usa CYP3A4 → necesita cobicistat obligatoriamente.
Profilaxis Pre-Exposición (PrEP)
La PrEP (Profilaxis Pre-Exposición) es el uso de ARV en personas VIH negativas con alto riesgo de adquirir VIH para prevenir la infección. Es la aplicación preventiva de la misma farmacología antirretroviral del tratamiento.
Evidencia — estudios iPrEx, Partners PrEP, HPTN 083
La PrEP con TDF/FTC reduce el riesgo de adquisición de VIH por vía sexual en ≥99% cuando se toma correctamente. Los estudios de cabotegravir IM (HPTN 083 y 084) demostraron superioridad sobre TDF/FTC en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y mujeres trans, probablemente por mejor adherencia al esquema inyectable.
Evaluación previa al inicio de PrEP — obligatoria
| Evaluación | Por qué | Frecuencia |
|---|---|---|
| Prueba de VIH | Descartar infección activa — iniciar PrEP en VIH+ = monoterapia → resistencia | Basal y c/3 meses |
| Serología hepatitis B (HBsAg, anti-HBc, anti-HBs) | TDF y FTC tienen actividad anti-VHB. Suspenderlos en coinfectado puede causar hepatitis de rebote | Basal |
| Creatinina y TFG | TDF nefrotóxico. No iniciar si TFG <60 mL/min (TDF) o <30 (TAF) | Basal y c/6 meses |
| ITS: sífilis, gonorrea, clamidia | Diagnóstico y tratamiento — la PrEP no protege de otras ITS | Basal y c/3 meses |
| Embarazo | TDF/FTC seguro en embarazo (usado en tratamiento). TAF: datos limitados en embarazo | Según contexto |
TAR en el embarazo — principios generales
El embarazo modifica la farmacocinética de los ARV: el volumen de distribución aumenta, el filtrado glomerular se incrementa y el metabolismo hepático se altera. Estas modificaciones pueden reducir los niveles plasmáticos del ARV.
Meta principal — CV indetectable antes del parto
Con TAR óptimo iniciado precozmente, la transmisión vertical del VIH se reduce a <1%. Sin tratamiento, el riesgo es 15–45%. Cada semana adicional con CV detectable al final del embarazo incrementa el riesgo de transmisión.
Consideraciones por trimestre
Profilaxis neonatal
Madre con CV indetectable al parto
AZT (zidovudina) 2 mg/kg c/6h por 4 semanas. Es el estándar universal independientemente del esquema materno.
Madre con CV detectable al parto o sin TAR
Profilaxis triple neonatal: AZT + 3TC (lamivudina) + NVP (nevirapina) o RAL por 6 semanas. Mayor potencia para compensar el riesgo aumentado.
Tamizaje del recién nacido
NO serología — anticuerpos maternos persisten hasta 18 meses (falsos positivos).
SÍ PCR-ADN VIH: al nacer, a las 4–6 semanas y a las 4–6 semanas post-profilaxis.
SÍ PCR-ADN VIH: al nacer, a las 4–6 semanas y a las 4–6 semanas post-profilaxis.
Manejo de la mujer que queda embarazada estando en TAR
Si una mujer ya suprimida en TAR queda embarazada: no suspender el TAR. Revisar el esquema actual: si tiene BIC (datos limitados en embarazo), considerar cambiar a DTG o DRV/r. Si tiene EFV, cambiar según trimestre. Si tiene cobicistat, cambiar a ritonavir como potenciador. Continuar monitoreo estrecho de CV en cada trimestre.
Vacunación en el paciente con VIH
La vacunación es una intervención preventiva crítica en VIH. Sin embargo, la inmunosupresión afecta tanto la seguridad (vacunas vivas) como la eficacia (respuesta humoral) de las vacunas. El nivel de CD4 es el parámetro determinante.
Regla de oro — CD4 y vacunas
Vacunas vivas atenuadas: Contraindicadas si CD4 <200 cél/mm³ (riesgo de enfermedad diseminada por el patógeno atenuado). Ejemplos: sarampión/rubeola/parotiditis (SRP/MMR), varicela, fiebre amarilla, fiebre tifoidea oral.Vacunas inactivadas/subunitarias: Seguras a cualquier nivel de CD4, pero la respuesta inmune es subóptima con CD4 <200. Idealmente vacunar cuando CD4 >200.
Vacunas recomendadas rutinariamente en VIH adultos
| Vacuna | Tipo | CD4 mínimo | Esquema | Por qué es importante en VIH |
|---|---|---|---|---|
| Neumococo (PCV20 o PCV15 + PPSV23) | Inactivada | Cualquiera (mejor >200) | 1 dosis PCV20, o PCV15 seguida de PPSV23 a las 8 semanas | VIH multiplica ×20-40 el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva |
| Influenza | Inactivada | Cualquiera | Anual | Mayor riesgo de neumonía y mortalidad por influenza en VIH |
| Hepatitis B | Inactivada | Cualquiera (mejor >200) | Serie 3 dosis (0, 1, 6 meses) o esquema 2 dosis (Heplisav-B). Verificar respuesta (anti-HBs ≥10 UI/L) un mes después. | VIH aumenta riesgo de infección crónica por VHB y de hepatocarcinoma |
| Hepatitis A | Inactivada | Cualquiera (mejor >200) | 2 dosis (0 y 6–12 meses) | Mayor severidad de hepatitis A en VIH. Especialmente en coinfectados VHC. |
| VPH (Gardasil-9) | Inactivada (VLP) | Cualquiera | 3 dosis (0, 2, 6 meses) hasta los 45 años | VIH multiplica el riesgo de displasia y cáncer anal, cervical y orofaríngeo por VPH |
| COVID-19 (mARN) | Inactivada/mARN | Cualquiera | Serie primaria + refuerzos según guías vigentes | Mayor riesgo de COVID-19 grave con CD4 <200 |
| Varicela (VZV) | Viva atenuada | ≥200 | 2 dosis si seronegativo. Si CD4 <200: diferir hasta reconstitución. | Herpes zoster más frecuente y grave en VIH. VZV puede ser fatal si disemina. |
| SRP (sarampión-rubéola-parotiditis) | Viva atenuada | ≥200 | Verificar 2 dosis previas. Si no inmunizado y CD4 >200: 2 dosis. | Sarampión puede ser letal en VIH. Evaluar estado serológico. |
Momento ideal para vacunar
Vacunar preferentemente cuando el paciente lleva ≥3 meses en TAR con CV indetectable y CD4 >200 — la respuesta vacunal se acerca a la de la población general. Vacunar con CD4 <200 puede ser necesario (no posponer indefinidamente), pero la seroconversión será menor.
Verificar siempre antes de vacunar con viva
Antes de cualquier vacuna viva (varicela, SRP, fiebre amarilla) confirmar: CD4 actual ≥200 Y CV idealmente indetectable. Si hay duda, verificar CD4 en la misma visita. Ante duda, diferir y citar en 1–3 meses tras refuerzo del TAR.
Respuesta subóptima a hepatitis B — ¿qué hacer?
Si tras completar la serie de hepatitis B el anti-HBs es <10 UI/L (no respondedor), repetir la serie completa con dosis doble (40μg en lugar de 20μg). Los pacientes con VIH tienen tasas de no respuesta 2–3× mayores que la población general, especialmente con CD4 bajo. Verificar anti-HBs un mes después de cada serie.
Mapa de interacciones farmacológicas
Basado en la Tabla 1 de Dionne B. 2019 (Infect Dis Clin N Am). Cada antirretroviral puede ser sustrato (S), inductor (↑) o inhibidor (↓) de enzimas y transportadores clave. Antes de prescribir, consultar siempre hiv-druginteractions.org (Universidad de Liverpool).
Regla de oro antes de cambiar cualquier medicación
Al iniciar o cambiar TAR — o al agregar cualquier nuevo fármaco en un paciente en TAR — consultar fuentes actualizadas de interacciones. Las guías DHHS (clinicalinfo.hiv.gov) y la herramienta de la Universidad de Liverpool (hiv-druginteractions.org) son las referencias estándar. Algunos cambios de interacciones son impredecibles sin consulta.
Tabla de efectos sobre enzimas y transportadores
S = sustrato · ↑ = inductor · ↓ = inhibidor · ↓/↑ = dual (induce e inhibe según concentración y contexto)
| Fármaco | CYP3A4 | CYP2D6 | CYP2B6 | CYP2C9/19 | P-gp | UGT | OCT2/MATE1 | OATP |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| INHIBIDORES DE ENTRADA | ||||||||
| Maraviroc | S | — | — | — | S | — | — | — |
| INTI | ||||||||
| Tenofovir (TDF/TAF) | — | — | — | — | S | — | — | — |
| Abacavir, FTC, 3TC, AZT | — | — | — | — | — | — | — | — |
| INNTI | ||||||||
| Efavirenz | S/↑/↓ | — | S/↑ | ↓ | — | — | — | — |
| Rilpivirina | S | — | — | — | — | — | — | — |
| Doravirina | S | — | — | — | — | — | — | — |
| INSTI | ||||||||
| Raltegravir | — | — | — | — | — | S (UGT1A1) | — | — |
| Elvitegravir | S | — | — | — | ↑ | — | S | — |
| Dolutegravir | S (menor) | — | — | — | — | S | ↓ OCT2/MATE1 | — |
| Bictegravir | S | — | — | — | — | S | ↓ OCT2/MATE1 | — |
| INHIBIDORES DE PROTEASA | ||||||||
| Atazanavir | S/↓ | — | — | — | ↓↓ | ↓ | — | — |
| Darunavir | S/↓ | ↑ | — | — | ↓ | — | — | — |
| POTENCIADORES FARMACOCINÉTICOS | ||||||||
| Ritonavir | S/↓ | S/↓ | ↑ | ↑ | — | ↑ | — | — |
| Cobicistat | S/↓↓ | ↓ | — | — | ↓ | — | — | ↓ OATP1B1/1B3 |
Interacciones de alta relevancia clínica
Las combinaciones más frecuentes con mayor impacto en niveles de fármacos y decisiones clínicas.
Herramientas de referencia recomendadas
hiv-druginteractions.org (Universidad de Liverpool) — actualizada frecuentemente, identifica interacciones que otras fuentes no detectan. Disponible como web y app (HIV iChart).clinicalinfo.hiv.gov — Guías DHHS, Tabla de interacciones farmacológicas en adultos.
Ambas fuentes deben consultarse ANTES de iniciar, cambiar o agregar cualquier medicación en un paciente en TAR.
Referencias bibliográficas
Referencias seleccionadas para corresponder directamente con los conceptos, datos y afirmaciones presentados en este recurso. Cada referencia fue verificada en PubMed o en el sitio oficial de la institución emisora.
✓ Verificación de referencias
Autores (primero y último), año, revista, volumen, páginas y DOI confirmados para cada publicación. Las guías institucionales fueron verificadas en sus URLs oficiales a abril de 2026.
⚠ Corrección identificada — Biktarvy® y cobicistat
Se detectó una imprecisión respecto a Biktarvy® y cobicistat. Biktarvy® NO contiene cobicistat ni ritonavir — BIC no requiere potenciador farmacocinético. La interacción de BIC con estatinas es de menor magnitud, mediada por OATP1B1/3, no por CYP3A4. Esta corrección fue aplicada en el contenido de este recurso. Ver referencia 14 para la fuente original.
18
Referencias totales
5
Guías oficiales
7
Ensayos clínicos
4
Revisiones / meta-análisis
2
Estudios mecanísticos
Categoría 01
Guías clínicas internacionales
Fuentes primarias para definición de falla virológica, esquemas de primera línea y monitoreo integrado.
1
↗ Abrir
Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services (DHHS) [Internet]. Actualizado sep 2025 [consultado abr 2026]. Disponible en: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv
Fuente primaria para definición de falla virológica (≥200 copias/mL en 2 mediciones), esquemas de primera línea recomendados (BIC/TAF/FTC; DTG + TDF/FTC; DTG/3TC), y monitoreo integrado.
2
↗ Abrir
World Health Organization. Consolidated Guidelines on HIV Prevention, Testing, Treatment, Service Delivery and Monitoring: Recommendations for a Public Health Approach. Geneva: WHO; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. ISBN 978-92-4-003159-3.
3
↗ Abrir
World Health Organization. Updated Recommendations on HIV Clinical Management: Recommendations for a Public Health Approach. Geneva: WHO; 2026. ISBN 978-92-4-011946-8.
Publicada en enero 2026. Confirma dolutegravir como opción preferida de primera y segunda línea. Recomienda darunavir/ritonavir como IP preferido en falla. Avala reuso de tenofovir y abacavir en esquemas de rescate.
4
↗ PubMed
Ambrosioni J, Levi L, Alagaratnam J, Van Bremen K, Mastrangelo A, Waalewijn H, et al. Major revision version 12.0 of the European AIDS Clinical Society guidelines 2023. HIV Med. 2023 Nov;24(11):1126–36. doi: 10.1111/hiv.13542. PMID: 37849432.
5
↗ Abrir
Panel on Treatment of HIV During Pregnancy and Prevention of Perinatal Transmission. Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs During Pregnancy and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. Department of Health and Human Services [Internet]. Actualizado 2024 [consultado abr 2026]. Disponible en: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/perinatal
Fuente primaria para conducta en embarazo: profilaxis neonatal con AZT, tamizaje neonatal con PCR-ADN VIH, y contraindicación de lactancia en contextos con acceso a fórmula segura.
Categoría 02
Dolutegravir en embarazo — evidencia del estudio de Botswana
La señal de seguridad sobre DTG y defectos del tubo neural fue el tema más debatido del caso clínico 2. Estas son las publicaciones originales que la sustentan y relativizan.
6
↗ PubMed
Zash R, Makhema J, Shapiro RL. Neural-tube defects with dolutegravir treatment from the time of conception. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):979–81. doi: 10.1056/NEJMc1807653. PMID: 30037297.
⚠ Corrección: Esta publicación es de mayo 2018 (no 2019 como se mencionó en sesión). Reportó 4 defectos del tubo neural (0,94%) entre 426 nacimientos de madres en DTG desde la concepción, vs 0,12% en no-DTG. La publicación de 2019 (referencia 7) es el seguimiento con más datos.
7
↗ PubMed
Zash R, Holmes L, Diseko M, Jacobson DL, Brummel S, Mayondi G, et al. Neural-tube defects and antiretroviral treatment regimens in Botswana. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):827–40. doi: 10.1056/NEJMoa1905230. PMID: 31329379.
Seguimiento con 119,477 partos en 18 hospitales. Defectos del tubo neural: 0,30% con DTG en concepción vs 0,10% con no-DTG. La señal persistió pero se relativizó en magnitud. Ningún defecto en madres que iniciaron DTG durante el embarazo (no en concepción).
8
↗ PubMed
Raesima MM, Ogbuabo CM, Thomas V, Forhan SE, Gokatweng G, Dintwa E, et al. Dolutegravir use at conception — additional surveillance data from Botswana. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):885–7. doi: 10.1056/NEJMc1908155. PMID: 31329378.
Datos adicionales del Ministerio de Salud de Botswana en 22 centros no-Tsepamo. 1 defecto del tubo neural entre 152 partos con DTG en concepción (0,66%; IC 95%: 0,02–3,69). Datos consistentes con la señal, sin alcanzar significancia estadística en esta muestra menor.
Categoría 03
Toxicidad — mecanismos y evidencia clínica
Referencias que fundamentan los mecanismos de toxicidad, especialmente la toxicidad mitocondrial de los INTI y la nefrotoxicidad del TDF.
9
↗ PubMed
Kohler JJ, Hosseini SH, Hoying-Brandt A, Green E, Johnson DM, Russ R, et al. Tenofovir renal toxicity targets mitochondria of renal proximal tubules. Lab Invest. 2009 May;89(5):513–9. doi: 10.1038/labinvest.2009.14. PMID: 19274046.
Estudio seminal que confirma que TDF dirige su toxicidad mitocondrial específicamente al túbulo proximal renal mediante inhibición de pol-γ y depleción de ADN mitocondrial. Fundamento del mecanismo de nefrotoxicidad explicado en este recurso.
10
↗ PubMed
Perazella MA. Tenofovir-induced kidney disease: an acquired renal tubular mitochondriopathy. Kidney Int. 2010 Dec;78(11):1060–3. doi: 10.1038/ki.2010.344. PMID: 20980991.
Revisión clínica que describe las consecuencias renales del TDF: síndrome de Fanconi adquirido, fosfaturia, glucosuria normoglucémica, aminoaciduria y acidosis tubular renal tipo 2. Fundamento de las manifestaciones clínicas descritas en este recurso.
11
↗ PubMed
Sax PE, Wohl D, Yin MT, Post F, DeJesus E, Saag M, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015 Jun 27;385(9987):2606–15. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60616-X. PMID: 25890673.
Estudios GS-US-292-0104 y 0111. Fundamento para el perfil diferencial TAF vs TDF: menor toxicidad renal y ósea con TAF, eficacia virológica no inferior. 48 semanas. Lancet 2015.
12
↗ PubMed
Sax PE, Erlandson KM, Lake JE, McComsey GA, Orkin C, Esser S, et al. Weight gain following initiation of antiretroviral therapy: risk factors in randomized comparative clinical trials. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1379–89. doi: 10.1093/cid/ciz999. PMID: 31606734.
Fundamento para el aumento de peso asociado a INSTI. Análisis de 7 ensayos clínicos aleatorizados. Mayor ganancia ponderal con INSTI vs IP o INNTI, amplificada por TAF vs TDF. Mayor magnitud en mujeres y personas de raza negra.
13
↗ PubMed
Koteff J, Borland J, Chen S, Song I, Peppercorn A, Koshiba T, et al. A phase 1 study to evaluate the effect of dolutegravir on renal function via measurement of iohexol and para-aminohippurate clearance in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013 Jun;75(4):990–6. doi: 10.1111/bcp.12032. PMID: 23240630.
Confirma el mecanismo por el cual DTG eleva la creatinina sérica sin afectar la tasa de filtración glomerular real: inhibición del transportador OCT2 en el túbulo proximal reduce la secreción tubular de creatinina. La TFG medida por depuración de iohexol permanece sin cambios.
14
↗ PubMed
German P, Liu HC, Szwarcberg J, Hepner M, Andrews J, Kearney BP, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Sep 1;61(1):32–40. doi: 10.1097/QAI.0b013e318269c9df. PMID: 22692093.
⚠ Corrección aplicada: Este estudio confirma que cobicistat (no bictegravir) es el que causa inhibición CYP3A4 relevante para estatinas. Cobicistat inhibe tanto OCT2 como CYP3A4. Biktarvy® NO contiene cobicistat — la interacción de BIC con estatinas es de menor magnitud, mediada por OATP1B1/3.
Categoría 04
Resistencia a antirretrovirales
Fuentes que fundamentan el manejo de la falla virológica, la interpretación del genotipo y las mutaciones K65R y M184V del caso clínico 3.
15
↗ PubMed
Shafer RW. Rationale and uses of a public HIV drug-resistance database. J Infect Dis. 2006 Oct 15;194 Suppl 1:S51–8. doi: 10.1086/505356. PMID: 16921473.
Referencia fundacional de la base de datos Stanford HIV Drug Resistance Database (HIVdb), recomendada para interpretación de genotipos de resistencia. Disponible en: hivdb.stanford.edu
16
↗ PubMed
Margot NA, Waters JM, Miller MD. In vitro human immunodeficiency virus type 1 resistance selections with combinations of tenofovir and emtricitabine or abacavir and lamivudine. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Dec;50(12):4087–95. doi: 10.1128/AAC.00816-06. PMID: 17000741.
Fundamento para el efecto paradójico de M184V: reduce el fitness replicativo viral y resensibiliza parcialmente al TDF, a pesar de conferir resistencia a FTC/3TC. Fundamento para la decisión de mantener FTC en esquemas de rescate con M184V.
Categoría 05
Seguridad cardiovascular — abacavir y estudio D:A:D
El riesgo cardiovascular del abacavir fue mencionado con referencia al estudio D:A:D. Estas son las publicaciones originales verificadas.
17
↗ PubMed
D:A:D Study Group; Sabin CA, Worm SW, Weber R, Reiss P, El-Sadr W, Dabis F, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. 2008 Apr 26;371(9622):1417–26. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60423-7. PMID: 18387667.
Publicación original del D:A:D que reportó aumento de riesgo de infarto agudo de miocardio con abacavir en los 6 meses previos. El D:A:D original de 2003 (Friis-Moller et al.) se refería a IP, no al abacavir — son estudios distintos del mismo programa de vigilancia.
18
↗ PubMed
Chow FC, Li Y, Abbara S, Lu MT, Zanni MV, Looby SE, et al. Risk of cardiovascular disease associated with exposure to abacavir among individuals with HIV: a systematic review and meta-analyses of results from 17 epidemiologic studies. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019 Mar 1;80(3):e45–57. doi: 10.1097/QAI.0000000000001914. PMID: 30040992.
Meta-análisis de 17 estudios epidemiológicos. Riesgo relativo sumario (sRR) para exposición reciente a abacavir: 1,61 (IC 95%: 1,48–1,75). El riesgo persistió tras ajuste por factores de confusión. Fundamenta la precaución con ABC en pacientes con alto riesgo cardiovascular.
19
↗ PubMed
Dionne B. Key Principles of Antiretroviral Pharmacology. Infect Dis Clin North Am. 2019 Sep;33(3):787–805. doi: 10.1016/j.idc.2019.05.006. PMID: 31255374.
Revisión completa de farmacología antirretroviral. Fuente de: tabla de interacciones farmacocinéticas (CYP/P-gp/UGT/OCT2), mecanismos de resistencia INTI (discriminación vs fosforólisis), doravirina, elvitegravir, cabotegravir, ibalizumab, atazanavir, y concepto de concentración mínima efectiva en adherencia.
Nota metodológica
Sobre la selección y verificación de estas referencias
Las referencias fueron seleccionadas para corresponder directamente con los conceptos, datos y afirmaciones presentados en este recurso. No se incluyeron referencias de respaldo general ni bibliografía enciclopédica no vinculada a contenido específico.
Herramienta de resistencia: Para interpretación clínica de genotipos se recomienda la base de datos Stanford HIV Drug Resistance Database (HIVdb), disponible gratuitamente en hivdb.stanford.edu.
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